2009年01月06日 (火)
Clin Pharmacol Ther. 2001 Oct;70(4):370-83.
A population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis and model validation of azimilide.
Phillips L, Grasela TH, Agnew JR, Ludwig EA, Thompson GA.
Cognigen Corporation, Williamsville, NY, USA.
BACKGROUND:
Pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) models for azimilide were developed and validated with sparse blood sampling and QTc interval data obtained during three clinical trials of azimilide for prevention of supraventricular arrhythmia recurrence.
METHODS:
Patients were orally administered placebo or azimilide dihydrochloride, 35, 50, 75, 100, or 125 mg/d, for 6 to 9 months.
NONMEM was used for data fitting and assessment of selected patient covariates and concomitant medication classes for PK/PD relationships.
RESULTS:
Results indicate that azimilide clearance (CL) was dependent on body weight (WTKG), gender, and current tobacco use, where CL (L/h) = 3.92 x (WTKG - 43)(0.208), with a 17% increase for male subjects and a 15.5% increase for current tobacco use.
Volume of distribution (V) was also dependent on WTKG and total bilirubin (BIL), where V (L) = 9.88 x (WTKG - 43) + 717 x (BIL)(0.348).
The PK/PD analysis indicated that the baseline QTc interval was dependent on gender, New York Heart Association Class, digoxin, and paced artificial pacemaker spike, whereas the 50% effective concentration (EC(50)) was dependent on the serum potassium (K) level, where EC(50) = 107 x K.
The change in EC(50) was not clinically significant within the normal range for potassium.
The mean E(max) (maximum increase in the QTc interval for the E(max) models) was a 61.7 ms increase from baseline.
At 125 mg/d the predicted percent increase in the QTc interval at the maximum plasma drug concentration at steady state was 9% and 10% for male and female patients, respectively.
The values of the median prediction error were -3% and -0.4% for the PK and PK/PD models, respectively, and the values of the absolute prediction error were 21% and 4% for the PK and PK/PD models, respectively, indicating that both models are essentially unbiased and acceptably accurate.
CONCLUSIONS:
Azimilide PK parameters are dependent on body weight, gender, smoking status, and bilirubin and are independent of the coadministration of digoxin, warfarin, and cytochrome P4503A4 inhibitors and inducers.
The relationship between azimilide concentration and change in QTc is primarily dependent on serum potassium.
PMID: 11673753
背景：
アジミリドのための薬物動態（PK）および薬力学（PD）モデルは、上室性不整脈の再発防止のためのアジミリドの３つの臨床試験スパース血液サンプリングおよびQTｃ間隔データから構築され、立証された。
方法：
被験者は、35, 50, 75, 100, or 125 mg/d、６−９ヶ月プラセボまたはアジミリド二塩酸塩を経口投与された。
NONMEMが、PK/PD関係のデータフィッティングおよび選択された患者共変量および併用薬クラスの評価に用いられた。
結果：
結果は、アジミリドクリアランス（CL）は体重（WTKG）、性別および進行中の喫煙に依存し、CL (L/h) = 3.92 x (WTKG - 43)(0.208)、男性被験者で17％の増加、進行中の喫煙で15.5%増加することを示した。
分布容積(V)もまた、WTKGおよび総ビリルビン(BIL)に依存し、V (L) = 9.88 x (WTKG - 43) + 717 x (BIL)(0.348)であった。
PK/PD解析は、QTｃ間隔のベースラインは性別、ニューヨーク心臓協会クラス、ジゴキシンおよび人口ペースメーカーの速度に依存し、50％効果濃度(EC(50))は、血清カリウム（K)レベルに依存し、EC(50) = 107 x Kであることを示した。
EC(50)の変化は、カリウムによって臨床的に意義のある正常範囲内にならなかった。
平均E(max)（E(max)モデルのためのQTｃ間隔における最大増加）は、ベースラインからの61.7 msであった。
125 mg/dにおける、定常状態最大血中薬物濃度におけるQTｃ間隔の％増加予測値は、男性および女性でそれぞれ9％および10%であった。
予測誤差中央値の値は、PKおよびPK/PDモデルでそれぞれ -3% および -0.4%であり、絶対予測誤差の値はPKおよびPK/PDモデルでそれぞれ 21% および 4%であり、両モデルは基本的に不偏で容認できる精度であることが示された。
まとめ：
アジミリドPKパラメータは、体重、性別、喫煙およびビリルビンに依存し、ジゴキシン、ワルファリンおよびシトクロームP450３A4阻害/誘導薬の同時投与に依存しなかった。
アジミリド濃度とQTｃ変化の間の関係は、血清カリウムに第一に依存した。
A population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis and model validation of azimilide.
Phillips L, Grasela TH, Agnew JR, Ludwig EA, Thompson GA.
Cognigen Corporation, Williamsville, NY, USA.
BACKGROUND:
Pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) models for azimilide were developed and validated with sparse blood sampling and QTc interval data obtained during three clinical trials of azimilide for prevention of supraventricular arrhythmia recurrence.
METHODS:
Patients were orally administered placebo or azimilide dihydrochloride, 35, 50, 75, 100, or 125 mg/d, for 6 to 9 months.
NONMEM was used for data fitting and assessment of selected patient covariates and concomitant medication classes for PK/PD relationships.
RESULTS:
Results indicate that azimilide clearance (CL) was dependent on body weight (WTKG), gender, and current tobacco use, where CL (L/h) = 3.92 x (WTKG - 43)(0.208), with a 17% increase for male subjects and a 15.5% increase for current tobacco use.
Volume of distribution (V) was also dependent on WTKG and total bilirubin (BIL), where V (L) = 9.88 x (WTKG - 43) + 717 x (BIL)(0.348).
The PK/PD analysis indicated that the baseline QTc interval was dependent on gender, New York Heart Association Class, digoxin, and paced artificial pacemaker spike, whereas the 50% effective concentration (EC(50)) was dependent on the serum potassium (K) level, where EC(50) = 107 x K.
The change in EC(50) was not clinically significant within the normal range for potassium.
The mean E(max) (maximum increase in the QTc interval for the E(max) models) was a 61.7 ms increase from baseline.
At 125 mg/d the predicted percent increase in the QTc interval at the maximum plasma drug concentration at steady state was 9% and 10% for male and female patients, respectively.
The values of the median prediction error were -3% and -0.4% for the PK and PK/PD models, respectively, and the values of the absolute prediction error were 21% and 4% for the PK and PK/PD models, respectively, indicating that both models are essentially unbiased and acceptably accurate.
CONCLUSIONS:
Azimilide PK parameters are dependent on body weight, gender, smoking status, and bilirubin and are independent of the coadministration of digoxin, warfarin, and cytochrome P4503A4 inhibitors and inducers.
The relationship between azimilide concentration and change in QTc is primarily dependent on serum potassium.
PMID: 11673753
背景：
アジミリドのための薬物動態（PK）および薬力学（PD）モデルは、上室性不整脈の再発防止のためのアジミリドの３つの臨床試験スパース血液サンプリングおよびQTｃ間隔データから構築され、立証された。
方法：
被験者は、35, 50, 75, 100, or 125 mg/d、６−９ヶ月プラセボまたはアジミリド二塩酸塩を経口投与された。
NONMEMが、PK/PD関係のデータフィッティングおよび選択された患者共変量および併用薬クラスの評価に用いられた。
結果：
結果は、アジミリドクリアランス（CL）は体重（WTKG）、性別および進行中の喫煙に依存し、CL (L/h) = 3.92 x (WTKG - 43)(0.208)、男性被験者で17％の増加、進行中の喫煙で15.5%増加することを示した。
分布容積(V)もまた、WTKGおよび総ビリルビン(BIL)に依存し、V (L) = 9.88 x (WTKG - 43) + 717 x (BIL)(0.348)であった。
PK/PD解析は、QTｃ間隔のベースラインは性別、ニューヨーク心臓協会クラス、ジゴキシンおよび人口ペースメーカーの速度に依存し、50％効果濃度(EC(50))は、血清カリウム（K)レベルに依存し、EC(50) = 107 x Kであることを示した。
EC(50)の変化は、カリウムによって臨床的に意義のある正常範囲内にならなかった。
平均E(max)（E(max)モデルのためのQTｃ間隔における最大増加）は、ベースラインからの61.7 msであった。
125 mg/dにおける、定常状態最大血中薬物濃度におけるQTｃ間隔の％増加予測値は、男性および女性でそれぞれ9％および10%であった。
予測誤差中央値の値は、PKおよびPK/PDモデルでそれぞれ -3% および -0.4%であり、絶対予測誤差の値はPKおよびPK/PDモデルでそれぞれ 21% および 4%であり、両モデルは基本的に不偏で容認できる精度であることが示された。
まとめ：
アジミリドPKパラメータは、体重、性別、喫煙およびビリルビンに依存し、ジゴキシン、ワルファリンおよびシトクロームP450３A4阻害/誘導薬の同時投与に依存しなかった。
アジミリド濃度とQTｃ変化の間の関係は、血清カリウムに第一に依存した。
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